1. Introdução
O monitoramento do nível de procalcitonina (PCT) tem sido usado para detectar infecções bacterianas e sepse; um nível elevado de PCT sugere uma etiologia bacteriana (1). O nível de PCT normalmente atinge o pico 24 a 48 horas após o início de uma infecção e diminui gradualmente à medida que a infecção desaparece (2,3,4,5,6,7). A monitorização em série do nível de PCT foi recentemente incorporada em algoritmos clínicos, particularmente naqueles utilizados para pacientes com infecções respiratórias, para complementar o julgamento clínico e ajudar a orientar a terapia antibiótica, melhorar os resultados dos pacientes, apoiar iniciativas de gestão antimicrobiana e diminuir a resistência aos antibióticos (8,9 ,10,11,12). Em um estudo, pacientes em unidades de terapia intensiva (UTI) que foram tratados de acordo com um algoritmo guiado por PCT com um limiar de PCT de 0,5 ng/mL tiveram uma menor exposição a antibióticos e uma duração mais curta de antibióticos, ao mesmo tempo em que alcançaram resultados clínicos semelhantes em comparação com aqueles não tratado de acordo com o algoritmo (8,10). Resultados semelhantes foram observados em pacientes de UTI na Holanda e em pacientes com infecções respiratórias inferiores na Suíça (12,13). Contudo, nos EUA, a utilização de limiares de PCT semelhantes não resultou na redução do uso de antibióticos em pacientes com suspeita de infecções respiratórias inferiores (14). Além disso, quando um limiar de PCT mais baixo (0,1 ng/mL) foi utilizado em um algoritmo para pacientes gravemente enfermos em outro estudo, não indicou redução da exposição a antibióticos, mas foi um bom preditor de sobrevivência (11). Portanto, permanece incerteza quanto ao limiar ideal de PCT para orientar o uso de antibióticos.
Em pacientes com câncer e neutropenia febril, um limiar de PCT de 0,25 ng/mL demonstrou prever com precisão a infecção da corrente sanguínea, a internação hospitalar e o tempo prolongado de internação (15). Neste estudo prospectivo, avaliamos a cinética da PCT e exploramos o potencial da PCT para orientar a redução da terapia antibiótica, determinar a duração da terapia antibiótica e prever resultados clínicos e microbiológicos e eventos adversos.
2. Métodos
2.1. Desenho do estudo
Entre 7 de outubro de 2021 e 31 de agosto de 2023, inscrevemos prospectivamente pacientes com câncer e neutropenia febril que necessitavam de antibióticos intravenosos de amplo espectro (IVBSA) e os randomizamos para receber a combinação de imipenem/cilastatina/relebactam ou antibióticos padrão de tratamento consistindo em cefepima, piperacilina-tazobactam ou meropenem por pelo menos 48 horas. Os pacientes em ambos os braços também foram autorizados a receber antibióticos direcionados a bactérias gram-positivas (vancomicina intravenosa, linezolida ou daptomicina), conforme indicação clínica. Este não foi um ensaio randomizado do biomarcador PCT com um algoritmo de decisão clínica relativo à redução da IVBSA.
Este estudo foi registrado em ClinicalTrials.gov (NCT04983901), aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas e financiado pela Merck & Co. O consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pacientes ou de seus representantes autorizados antes da realização quaisquer procedimentos relacionados ao estudo.
Os dados de segurança e eficácia do ensaio são apresentados num artigo diferente (16).
2.2. Nível e resultados do PCT
Os níveis de PCT dos pacientes foram medidos no início do estudo (dentro de 24 horas após a inscrição) e 48 a 72 horas após o início da IVBSA. Uma queda da PCT 48 a 72 horas após o início da IVBSA foi definida como uma diminuição de 30% do nível basal de PCT ou um nível de PCT abaixo de 0,25 ng/mL. A redução do uso de antibióticos foi definida como a transição de IVBSA para antibióticos orais ou um regime intravenoso conveniente de uma vez ao dia. A redução da escala ficou a critério da equipe médica primária que cuidava dos pacientes e foi orientada principalmente pela resposta clínica de cada paciente e não baseada em um algoritmo guiado por PCT. Os pacientes foram acompanhados durante a administração de IVBSA e por 42 dias depois disso, e foram monitorados quanto aos resultados clínicos e microbiológicos, redução da terapia antibiótica, duração da terapia antibiótica e ocorrência de eventos adversos. Um desfecho clínico favorável foi definido como a resolução de todos os sinais e sintomas agudos relacionados à infecção primária, avaliados principalmente pela resolução da febre. Em contrapartida, a falência clínica foi identificada como a presença contínua ou agravamento de sinais e sintomas durante o tratamento. Um resultado microbiológico favorável foi definido como repetição de culturas negativas em casos de infecções documentadas, ou suposta erradicação da cultura em casos em que houve resposta clínica favorável sem culturas adicionais. Por outro lado, a falha microbiológica foi definida como a persistência de culturas positivas com o patógeno de base, ou persistência presumida em casos de falha clínica sem repetição de culturas.
2.3. Análise Estatística
As variáveis categóricas foram comparadas por meio do teste qui-quadrado ou exato de Fisher, conforme apropriado. As variáveis contínuas foram comparadas pelo teste de soma de postos de Wilcoxon. Além disso, para pacientes que experimentaram redução da terapia antibiótica, o teste de tendência de Cochran-Armitage foi usado para analisar tendências entre a queda da PCT dos pacientes e diferentes durações de uso de antibióticos. Todos os testes foram bilaterais e tiveram nível de significância de 0,05. As análises dos dados foram realizadas utilizando o SAS versão 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, EUA).
4. Discussão
Descobrimos que em pacientes com câncer que tiveram neutropenia febril, uma queda de 30% da PCT em relação ao nível basal de PCT ou um nível de PCT inferior a 0,25 ng/mL foi associada a uma redução mais precoce da IVBSA e a uma duração mais curta do antibiótico que não teve impacto geral resultado clínico.
Nossos achados são consistentes com os de estudos anteriores que mostraram que o nível de PCT poderia ser usado para orientar as decisões dos médicos de descontinuar os antibióticos, levando à diminuição da duração do tratamento e da exposição aos antibióticos sem afetar adversamente o resultado clínico (12,17). No entanto, ao contrário do nosso estudo, estes estudos foram realizados em pacientes críticos, utilizaram um limiar de PCT mais elevado (0,5 ng/mL) e definiram uma queda de PCT como uma redução maior (80%) do seu valor máximo (18). Outros estudos envolvendo indivíduos com infecções respiratórias e indivíduos gravemente enfermos utilizaram um limite inferior de 0,25 ng/mL e tiveram resultados semelhantes (9,19,20). No presente estudo, exploramos o uso de um limiar de PCT mais baixo para orientar a redução do uso de antibióticos como uma estratégia cautelosa para garantir a segurança de pacientes com câncer imunocomprometidos. Selecionamos um limite de 0,25 ng/mL com base em um estudo anterior que mostrou que um nível de PCT de pelo menos 0,25 ng/mL nesta população de pacientes previu fortemente bacteremia (15). Além disso, um estudo em pacientes com pneumonia adquirida na comunidade descobriu que a PCT era um bom preditor de bacteremia e que os pacientes com um nível de PCT inferior a 0,25 ng/mL tinham um baixo risco (<1%) de bacteremia (21). Optamos por definir a queda da PCT usando um valor menor de 30%, em vez dos 80% relatados anteriormente, porque os pacientes com câncer podem apresentar um nível elevado de PCT devido à malignidade subjacente, que poderia aumentar ainda mais naqueles com bacteremia (15). Outro estudo mostrou que a PCT foi maior em pacientes com câncer em comparação com pacientes sem câncer e ainda mais elevada em pacientes com câncer febril com sepse ou bacteremia (22). Portanto, a PCT pode aumentar em pacientes com câncer, não apenas como resultado de infecção, mas também como consequência da malignidade subjacente. Como resultado, os pacientes com câncer podem não apresentar a mesma magnitude de declínio da PCT que os pacientes sem câncer, onde a infecção é frequentemente o único fator que impulsiona a elevação da PCT. Além disso, a nossa escolha de 30% é apoiada por outro estudo que demonstrou que pacientes com cancro com infecções bacterianas que responderam à terapia antimicrobiana tiveram uma diminuição de 30% nos seus níveis medianos de PCT (23).
No presente estudo, o nível de PCT diminuiu em 60% dos pacientes após o início da IVBSA. O nível de PCT tem sido usado para monitorar a resposta à terapia antibiótica (3). Em pacientes com câncer que apresentam infecções bacterianas, foi demonstrado que uma diminuição no nível de PCT reflete a resposta à terapia antimicrobiana, com um declínio significativo no nível de PCT de 30% em pacientes que responderam à terapia em comparação com aqueles que não responderam (23) . Estudos anteriores também mostraram uma correlação entre o nível de PCT e a gravidade da infecção, com pacientes que apresentam sepse ou choque séptico apresentando níveis mais elevados de PCT (3,4,24). No presente estudo, observamos que em pacientes com bacteremia, o nível mediano de PCT foi significativamente maior (2,35 ng/mL) do que naqueles sem bacteremia (0,370 ng/mL); esses achados são semelhantes aos de um estudo anterior com pacientes com neutropenia, que mostrou que os níveis de PCT eram significativamente mais elevados em pacientes com bacteremia do que naqueles sem infecção documentada (23). Da mesma forma, num estudo de pacientes com pneumonia adquirida na comunidade, o nível de PCT foi um bom preditor de bacteremia (21). Outro estudo em pacientes adultos com febre mostrou que um nível de PCT abaixo de 0,4 ng/mL descartou com precisão a bacteremia com uma taxa de sensibilidade de 95% e um valor preditivo negativo de 98,8% (25).
Encontramos uma associação entre a queda de 30% da PCT e a duração do tratamento com antibióticos. Embora a decisão de diminuir a terapia antibiótica não tenha sido baseada em um algoritmo guiado pela PCT, mas deixada ao critério do médico responsável pelo tratamento, principalmente com base no julgamento clínico, é possível que o conhecimento do médico sobre os níveis de PCT possa ter influenciado a decisão para diminuir ou interromper o tratamento com antibióticos. O acesso não cego do médico aos resultados da PCT pode ter introduzido vieses, potencialmente impactando suas decisões clínicas. O pequeno tamanho da amostra e a população específica de pacientes podem limitar a generalização de nossos achados para uma população mais ampla de pacientes. Além disso, nosso estudo incluiu pacientes com vários tipos de malignidades, que podem ter diferentes graus de imunossupressão, apesar da profunda neutropenia na apresentação, subjacente à heterogeneidade da nossa população de pacientes. Futuros estudos maiores com análises de subgrupos são necessários para validar esses achados. Dado que os níveis de PCT podem ser influenciados tanto pela malignidade subjacente como pela resposta inflamatória, distinguir entre elevações de PCT relacionadas com infecções e relacionadas com tumores pode ser um desafio. Portanto, recomenda-se cautela na interpretação dos resultados da PCT em pacientes oncológicos. Além disso, escolhemos uma queda de 30% da PCT, que é inferior à queda de 80% comumente referenciada em outras populações. Esta escolha baseou-se em evidências que sugerem que os pacientes com cancro apresentam frequentemente níveis basais elevados de PCT devido à sua malignidade, mesmo na ausência de infecção (22). Embora a nossa escolha de 30% seja apoiada por um estudo que mostra que uma diminuição de 30% da PCT reflecte uma resposta à terapia antimicrobiana em pacientes oncológicos com infecções bacterianas (23), são necessárias mais pesquisas para validar a adequação da utilização desta gota e para melhor compreender a dinâmica da PCT nesta população. Além disso, a utilização de um limiar mais baixo pode limitar a generalização dos nossos resultados para populações sem cancro, nas quais é tipicamente observado um maior declínio da PCT. Outra limitação deste estudo é que os níveis repetidos de PCT não foram avaliados de forma consistente no mesmo momento em todos os pacientes, o que pode ter introduzido alguns vieses potenciais na interpretação dos resultados.
